Д-р Пассватер — известный биохимик с большим стажем, специалист в области питания, большое внимание уделяет проблеме образования свободных радикалов в организме. Он знаком с людьми, которые стояли у истоков развития этого вопроса. Несколько последних лет д-р Пассватер посвятил тому, что встречался с этими людьми и брал у них интервью. 

В результате им была написана целая серия бесед, представляющих собой богатейший материал для тех, кто уже занимается или только начинает заниматься данной проблемой. Это — история, к которой необходимо прикоснуться для того, чтобы глубже проникнуться одной из самых грандиозных идей и достижений 20 века. Свободнорадикальная теория старения (Free Radical Theory of Aging) в момент своего возникновения казалась для многих невероятной и непонятной, как, впрочем, многие “пионерские” идеи. Теперь она общепризнанна и является классикой.

Сегодня мы публикуем беседу с Дэнхеном Харманом — основоположником свободнорадикальной теории старения, где он вспоминает о том, как зародилась эта теория и как она постепенно завоевывала признание.

 

Часть I: Как все начиналось

 

К интервью с доктором Дэнхеном Харманом — основоположником свободнорадикальной теории старения — я готовился несколько месяцев. Концепция, по которой свободные радикалы причастны к нарушениям процессов биосинтеза, протекающих в организме, стала наибольшим достижением в биологии с момента открытия микробов. Теперь уже доказано, что свободные радикалы могут являться причиной рака, сердечных болезней, артрита и, возможно, более чем 80 различных заболеваний, которые не носят инфекционный характер. Я познакомился с Харманом в 1967 году, и с тех пор мы продолжаем обмениваться идеями и мыслями.

Несмотря на то, что я достаточно хорошо знаком с исследованиями Хармана, у меня все же было несколько вопросов, которые я никогда ему не задавал раньше. Причина этому — вечная нехватка времени. Тогда, в 60–70 годы, мы были так увлечены собственными идеями и исследованиями, что не было времени оглянуться назад. Теперь, через 40 лет, наступил момент, когда можно расслабиться и осмыслить все то, что было. Первая часть этого интервью была написана в 1992 году, вторая — пять лет спустя, в 1997 году. За эти пять лет теория дополнилась новыми экспериментальными фактами, очень интересными и показательными.

Дэнхем Харман — истинный гений. Как это часто случается, многие из его работ появились раньше времени, общество было не готово к их принятию. Готовясь к встрече с ним, я просмотрел все имеющиеся у меня оттиски его статей. Я обнаружил, что не помню о некоторых из его экспериментов, в том числе по сердечным заболеваниям и раку. Эти исследования тогда прошли незамеченными, а сегодня они в центре внимания многих ученых, думающих, что они первооткрыватели. К сожалению, в компьютерных базах данных нет сведений о работах, которые проводились до 1967 года, так что многие из публикаций Хармана можно теперь найти только в библиотечных архивах.

 

Пассватер: Когда Вы предположили, что свободные радикалы могут играть роль в процессе старения, фактически никто даже не задумывался над их ролью в биологических системах. Когда именно Вам пришла в голову эта идея?

Харман: В начале ноября 1954 года.

Пассватер: Вы предположили, что вещества, предохраняющие от радиации (так называемые “протекторы радиации”), предотвращают и образование свободных радикалов. Это говорит о том, что Вы неплохо разбирались в радиационной химии.

Харман: Вы правы, радиационная химия была включена в программу химических и физических курсов в колледже. Кроме того, у меня был опыт работы со свободнорадикальными реакциями в компании Shell.

Пассватер: Почему Вы заинтересовались процессами старения?

Харман: Интерес к этой проблеме у меня возник после того, как в декабре 1945 года жена дала прочитать мне статью в одном популярном журнале. Статья называлась “Завтра вы сможете быть моложе” и была написана Вильямом Лоренсом, научным редактором New York Times. Статья имела отношение к работам русского ученого Александра Богомольца из Института геронтологии в Киеве по “антиретикулярной цитотоксической сыворотке”.

1 июля 1954 года я присоединился к группе ученых из Доннеровской лаборатории медицинской физики, которая находилась в Берклеевском кампусе Калифорнийского университета. Лабораторию возглавлял д-р Джон Лоуренс (John Lawrence), брат известного Эрнста Лоуренса, Нобелевского лауреата и изобретателя циклотрона. Я провел в лаборатории 4 года. Первые два года я только работал,а вторые два года совмещал работу с учебой в медицинской школе в СанФранциско. У меня появилось немного свободного времени, за исключением среды, которую я проводил в гематологической клинике. Все это время я не переставал искать ответ на вопрос, что же лежит в основе процесса старения.

Оглядываясь назад, я понимаю, что в то время у меня было все необходимое для того, чтобы заняться этим вопросом — набор знаний, большой интерес и, наконец, время. Я только что закончил прекрасный курс по биологии — медицинская школа в Станфорде и практика в городском госпитале Сан-Франциско, а перед этим я почти 15 лет проработал в химической лаборатории компании Shell. Мне действительно повезло с работой в Shell. За это время я получил кандидатскую степень по биологии и химии, моя диссертация была посвящена органическим реакциям. Последние 7 лет в Shell я работал в отделе кинетических реакций, где, собственно, и познакомился с реакциями, идущими по свободнорадикальному механизму, и, прежде всего, с молекулярным кислородом и фосфор- и серосодержащими веществами. Это было в начале 40-х годов.

Первые четыре месяца в Доннеровской лаборатории были периодом нарастающего разочарования. Мне казалось, что я иду в никуда. Но в один прекрасный день (это было в начале ноября 1954 года) полоса разочарований закончилась. Я читал в своем офисе, и вдруг я подумал, что свободнорадикальные реакции, однажды начавшись, могут быть причиной прогрессирующего износа биологической системы. Я знал, что эти реакции необратимы и, кроме того, носят случайный характер. В то время не было данных о том, что свободные радикалы образуются в человеческом организме. Однако, по логике вещей, они там должны были быть — это следовало из химии. Многие биологические реакции, протекающие в клетках, идут с участием кислорода. Я предположил, что некоторые кислородные реакции могут протекать с образованием свободных радикалов. Такое предположение связывало вместе все известные мне факты — и биологические, и химические.

Однажды в начале декабря 1954 года я прогуливался по Берклеевскому кампусу и беседовал с разными людьми о своей гипотезе. Общая реакция была отрицательной, теория казалась слишком простой для того, чтобы объяснить сложный процесс старения. Я пытался возразить, правда, без особого успеха, что свободнорадикальные реакции достаточно сложны. Только два человека согласились с тем, что теория заслуживает внимания. Оба они были химиками и интересовались биологией — один вирусологией, другой — фотосинтезом.

Теория была впервые опубликована 14 июля 1955 года как отчет радиационной лаборатории Калифорнийского университета и называлась “Старение: теория, основанная на химии свободных радикалов и радиационной химии” (“Aging: a theory based om free radical and radiation chemistry”), а год спустя она появилась в Journal of Gerontology. Первый публичный доклад “Старение: теория, основанная на химии свободных радикалов и радиационной химии, применительно к процессам канцерогенеза и атеросклероза” состоялся 6 февраля 1956 года на семинаре в Доннеровской лаборатории.

Пассватер: Сколько Вам было лет в ноябре 1954 года?

Харман: Мне было 38 лет.

Пассватер: Вы до сих пор работаете в Университете штата Небраска. Хотя простой подсчет показывает, что Вы ушли на пенсию 13 лет назад.

Харман: Да, официально я на пенсии, тем не менее, в Университете у меня есть свой кабинет, где я продолжаю работу. Мне все очень интересно.

Пассватер: Я знаю, что Вас минули стороной все болезни, которые теперь связывают с образованием свободных радикалов. Их список выглядит как оглавление к учебнику внутренних болезней. Согласно исследованиям, проведенным учеными компании Pracon Inc., если бы американцы ежедневно принимали оптимальное количество трех антиоксидантов — бета-каротина, витамина С и витамина Е, то мы могли бы сохранить 8.7 миллиардов долларов ежегодно только за счет уменьшения госпитализаций при сердечных болезнях и раке.

Харман: Свободнорадикальные реакции лежат в основе более 50 болезней, в число которых входит рак, сердечные болезни, паралич, ревматоидный артрит, катаракта, болезнь Альцгеймера. Список продолжает расширяться.

Пассватер: Я бы не удивился, если бы их число возросло до 80. До того, как появилась теория свободных радикалов, все объяснялось либо инфекцией, лидо возрастом. Причины, ведущие к старению, были совершенно непонятны. Сейчас нам известны патологические процессы, лежащие в основе многих заболеваний. И эти знания нам помогают бороться с болезнями. Пожалуйста, расскажите нам, как эта мысль пришла Вам в голову.

Харман: Часто случается так, что безуспешно работаешь целый день над задачей, потом сдаешься и идешь спать. В кровати ты даже и не пытаешься думать о ней, и вот уже перед тем, как ты почти заснул, ответ приходит тебе в голову. Когда это случается, ты знаешь, что решение правильное. Все детали совпали. Примерно так и произошло с проблемой старения, если не брать в расчет четыре месяца интенсивных и неудачных попыток решить задачу.

Пассватер: Журналы не всегда готовы публиковать новые идеи, им обычно нужны факты. В данном случае у Вас была идея, готовая к публикации. Ваша статья в Journal of Gerontology, появившаяся в 1956 году, попала ко мне только в 1961 году. Она была в большей степени теоретическая, но заставила меня присмотреться пристальнее к роли свободных радикалов. Это действительно большое достижение, что Вам все-таки удалось ее опубликовать.

Харман: Я посылал эту статью в некоторые другие журналы, но получил отказ.

Пассватер: По какой причине? Они просто думали, что этого не может быть, или тут что-то другое?

Харман: Теперь трудно сказать. Журналы любят публиковать что-либо конкретное. Сегодня у нас есть журнал, называемый “Медицинские Гипотезы” (“Medical Hypothesis”), где публикуются именно теории и предположения. В то время такого журнала не было.

Теория должна быть подтверждена практикой. И мы приступили к ее практическому обоснованию. Работа велась по четырем основным направлениям: каталаза, рак, атеросклероз и увеличение времени жизни.

Каталаза — это фермент, который переводит перекись водорода в кислород и воду. Мы провели аналогию с реакцией Фентона, в которой перекись разлагается на кислород и воду по свободнорадикальному механизму. Мы надеялись, что изучение каталазы даст нам доказательства образования гидроксильного радикала in vivo. Данные, которые были получены, обнадеживали, но нуждались в дальнейшем подкреплении. Эти работы начались в Доннеровской лаборатории, а затем были продолжены в Сент-Луисе на первом электрон-резонансном спектрофотометре. Свободные радикалы были продемонстрированы у дрожжей, это было первым доказательством того, что они могут присутствовать в биологических системах.

Пассватер: Когда Вы перешли к испытаниям на животных с использованием протекторов радиации и когда Вы впервые ввели витамин Е?

Харман: Витамин С мы стали использовать примерно в то же время, когда изучали каталазу, а витамин Е несколько позже, в 1968 году, когда стали проводить испытания по изучению продолжительности жизни у мышей.

Пассватер: Сегодня о свободных радикалах, антиоксидантах и Ваших работах слышали даже те, кто не является специалистом. Тогда, в 60-х годах, только некоторые ученые были знакомы с Вашими экспериментами. Вы смогли продолжить публикацию своих статей и привлечь внимание многих исследователей. Как Вам удалось это сделать, ведь если бы не Ваша настойчивость, Ваши идеи могли быть забыты еще 20 лет назад.

Харман: Наши первые исследования по изучению продолжительности жизни показали, что добавка простого элемента, содержащего серу, в рацион мышей значительно увеличивает их среднюю продолжительность жизни. Эти эксперименты были опубликованы в Journal of Gerontology в 1957 году. Они привлекли внимание к моей теории, хотя многие не понимали ее. В 1962 году после публикации статьи в Radiation Research я собрал большую группу ученых для обсуждения данных, которые у нас накопились.

Исследования продвигались медленно первые 10 лет. Однако, с середины 60-х годов уже было собрано достаточно фактов, подтверждающих, что при введении в рацион антиоксидантных добавок можно уменьшить образование свободных радикалов в организме. При этом увеличивается средняя продолжительность жизни, но не максимальная. Неудача с увеличением максимальной продолжительности жизни привела к публикации короткой статьи в 1972 году в Journal of the American Society, в которой свободнорадикальная теория старения была несколько модифицирована. Мы предположили, что продолжительность жизни определяется скоростью свободнорадикальных повреждений митохондрий.

Пассватер: Пожалуйста, расскажите нам о Ваших первых экспериментах по изучению витамина С.

Харман: Витамин С был включен в первые эксперименты по изучению продолжительности жизни, проведенные на мышах. При его введении в рацион в количестве 2% от веса он не оказывал влияния на продолжительность жизни, быть может потому,что витамин С в организме мыши присутствует в значительно больших концентрациях.

Пассватер: Давайте вспомним, какие вещества Вы использовали в своих первых экспериментах. Все они являлись протекторами радиации и содержали серу.

Харман: Дело в том, что я был неплохо знаком с радиационной химией и знал, что одним из самых эффективных протекторов является 2-меркаптоэтиламин (2-МЭА). Я подумал, что его введение может оказать положительный эффект. В случае с мышами добавление 0.5% 2-МЭА в рацион увеличило среднюю продолжительность жизни примерно на 20%. Если измерять на человеческой шкале, это эквивалентно увеличению средней продолжительности жизни с 75 до 90 лет.

Пассватер: Это означает, что средняя продолжительность жизни должна быть 85–90 годов, а максимальная продолжительность жизни — 115 лет. Почему Вы выбрали дозу 0.5% от веса?

Харман: Мы наугад попробовали две разных концентрации. Мы не знали, с чего начать. Не было никаких стартовых данных. Очевидно, что если использовать слишком большие концентрации, то животное можно погубить, а если слишком низкие — не увидеть ничего. Нам повезло. Мы подобрали концентрацию, которая давала некий эффект. Это большая удача. У нас не было возможно предсказать ее.

Пассватер: Сегодня проводятся очень интересные работы с фенилбутилнитроном (ФБН). Исследования травматического шока, проводимые Nobelli в университете Флоренции в середине 80-х годов, показали, что ФБН уменьшает повреждающее действие свободных радикалов. Совсем недавно John Carney из университета Кентукки и Robert Floyd из университета Оклахомы обнаружили, что ФБН эффективно блокируют паралич, которые наступает у песчанок в старости.

Харман: Действительно, данные группы Carney, опубликованные в 1991 году, представляют большой интерес. ФБН вводился старым песчанкам, и через две недели все изучаемые параметры приходили в норму, включая тест на память. После прекращения приема ФБН они довольно быстро вернулись к первоначальному состоянию.

Пассватер: Richard Cutler из исследовательского центра Национального института старения в Балтиморе также получил весьма обнадеживающие данные по действию ФБН. Он как-то сказал, что ФБН — самый сильный антиоксидант, который он когда-либо встречал. А Вы когда-нибудь имели дело с ФБН?

Харман: Я никогда не занимался ФБН. После опубликования в 1991 году статьи, о которой уже упоминалось, я предполагал, что многие ученые проявят к нему интерес.

Пассватер: Когда впервые появилась Ваша теория, как Вы смогли найти средства на исследования? Ведь экспериментальные животные очень дороги. Вы должны были доказать, что Ваши исследования оправдают затраты.

Харман: Действительно, лабораторные животные очень дороги. К счастью, я работал в Доннеровской лаборатории, и мне были выделены средства на исследования. Так что поначалу мне не надо было искать поддержки со стороны. Однако, со временем это стало проблемой. Тем не менее, мне повезло в том плане, что, когда мне потребовались деньги, я уже имел доказательства того, что антиоксиданты действительно продлевают жизнь. Так что я смог обратиться в Национальный Институт Здоровья за грантом, имея обоснование.

Пассватер: Как антиоксидантные пищевые добавки в пищу влияют на здоровье и долголетие?

Харман: Свободнорадикальные реакции могут быть причиной вредных изменений в организме. Антиоксиданты уменьшают эти повреждения и, таким образом, улучшают здоровье и увеличивают продолжительность жизни.

Если говорить о продолжительности жизни, надо различать среднюю продолжительность жизни и максимальную продолжительность жизни. С первой мы можем что-то сделать — она уже увеличилась в США с 45 в 1900 г. до 75 лет сегодня (1998 – прим. Э.Э.). Максимальная же продолжительность жизни очень индивидуальная и остается неизменной — 115–120 лет. Большинство антиоксидантов, использующихся сегодня, увеличивают среднюю продолжительность жизни, но практически не влияют на максимальную. Это наблюдение, сделанное в середине 60-х годов, вызвало предположение, о котором я уже говорил, что скорость старения митохондрий определяет максимальную продолжительность жизни. Надо сказать, что сегодня очень много работ посвящено именно этой теме.

Пассватер: Это кажется столь очевидным сегодня, но об этом стали говорить только после Вашей статьи в Journal of the American Geriatrics Society. Там впервые было высказано предположение о том, что митохондрии могут служить “биологическими часами”.

Митохондрия — это то место, где протекает большинство окислительных реакций, в которых задействован кислород. А значит, могут образовываться свободные радикалы. Таким образом, большая часть повреждений, вызванных свободными радикалами, может произойти внутри митохондрий, куда антиоксиданты проходят с трудом и в недостаточных количествах. Митохондрия — это “энергетическая станция” клетки. Она производит АТФ (аденозинтрифосфорная кислота), которая является источником энергии в организме. АТФ похожа на заряженную батарею, а АДФ (аденозиндифосфорная кислота) — на разряженную. Свободная энергия аккумулируется в фосфатных связях этих высокоэнергетичных фосфатов.

Когда организм нуждается в энергии для биохимических реакций, в этот процесс вовлекается АТФ, “разряжаясь” при этом до АДФ. Когда мы много едим или делаем физические упражнения, мы активизируем энергетические реакции в митохондриях и увеличиваем потребление кислорода. Количество пищи, которую мы едим, определяет, сколько кислорода расходуется в митохондриях. Таким образом, чем больше мы едим, тем больше мы нуждаемся в защите антиоксидантов. Давайте подумаем, что произойдет, если мы уменьшим эти реакции. Разве не было показано, что максимальная продолжительность жизни может быть увеличена, если уменьшить выработку свободных радикалов митохондриями, ограничив поступление в них пищи?

Харман: Уменьшение потребления калорий действительно может увеличить максимальную продолжительность жизни. В экспериментах на крысах уменьшение потребления калорий на 40% снизило вес и потребление кислорода на 40%, при этом средняя продолжительность жизни увеличилась на 40%, а максимальная — на 49%. Я считаю, что это связано с пониженным потреблением кислорода, от 1 до 3% которого тратится на образование супероксидрадикала и перекиси водорода. Следовательно, сокращая потребление калорий, мы уменьшаем вероятность образование этих вредных веществ.

Пассватер: Вы сказали, что большинство антиоксидантов, использующихся сегодня, увеличивают среднюю продолжительность жизни, но не максимальную. И все же, какие из известных антиоксидантов способствуют увеличению продолжительности жизни?

Харман: Мне известны три антиоксиданта. Один из них — 2-меркаптоэтанол. Это вещество является аналогом 2-МЭА, у которого ОН-группа заменена на NH2-группу. К сожалению, у него ужасный запах.

Пассватер: Но он действует! Когда люди поймут, насколько необходимы вещества, содержащие серу и селен, они не станут обращать внимание на запах. Я часто встречаю людей, которые не принимают ацетилцистеин или серосодержащие аминокислоты только потому, что у них неприятный резкий запах. Извините, что я Вас прервал.

Харман: Д-р Эммануэль и его коллеги из Москвы заявили, что два пиридин-содержащих вещества увеличивают как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни мышей на 20%. Я бы хотел ближе познакомиться с этими исследованиями, а также хотя бы с одним экспериментом по 2-меркаптоэтанолу, поскольку результаты, полученные на разных животных, сильно варьируют.

Исследование веществ, которые постепенно замедляют образование свободных радикалов в митохондриях без угнетения образования АТФ — очень важная и интересная область исследований. Сегодня уже признано, что старение во многом зависит от митохондрий. Число работ в этой области будет быстро увеличиваться в ближайшие несколько лет. Я надеюсь, что они увенчаются успехом.

Изучение “митохондриальной болезни” показывает, что дегенерация митохондрий может быть замедлена в некоторых случаях. По всей видимости, это может сделать пищевая добавка, содержащая коэнзим Q-10.

Пассватер: Добавки, содержащие коэнзим Q-10, уже появились.

Харман: Правильно. Многие люди принимают его по 10–30 мг 3 раза в день. Коэнзим Q-10 задействован в дыхательной цепи. Дыхательная цепь — это серия митохондриальных ферментов, контролирующих кислородные реакции. Концентрация коэнзима Q-10 в митохондрии уменьшается с годами — причина этому не известна. Коэнзим Q-10 с успехом используется при лечении миокардиальной миопатии. Коэнзим Q-10 — это больше, чем антиоксидант, он способен замедлять деградацию митохондрий без вмешательства в образование АТФ.

Пассватер: Как Вы определите процесс старения сегодня?

Харман: Старение — это накопление различных событий (возрастных изменений) в клетках и тканях, которые увеличивают риск заболевания. Они ответственны как за общеизвестные постепенные проявления возраста (ухудшение зрения, поседение волос и проч.), так и за прогрессирующие увеличение риска заболевания и смерти в результате него. Возрастные изменения могут быть отнесены к генетическим дефектам, влиянию окружающей среды, болезням, а также к врожденному процессу, называемому “процесс старения”.

Сегодня в развитых странах преждевременная смерть сведена к минимуму, таким образом естественный процесс старения является главным фактором заболевания и смерти после 28 лет. Только 1–2% людей, рожденных сегодня, не доживет до 28 лет. Остальные 98–99% умрут в результате процесса старения до 100 лет, при этом практически никто не доживет до 115–120 лет. Эти данные были представлены в статье, опубликованной в июне 1991 года в Proceeding of the National Academy of Sciences и озаглавленной “Процесс старения: главный риск для заболевания и смерти”.

Пассватер: Таким образом, Вы считаете, что мы должны сконцентрировать свои усилия на замедлении основного процесса старения, потому что мы уже сумели свести к минимуму смерть от болезней и окружающей среды.

Раньше Вы считали, что уменьшение потребления пищи приводит к снижению потребления кислорода и нагрузки на митохондрии. Имеется доказательство того, что снижение потребления калорий (например, в результате снижения потребляемой пищи на 30%) замедляет старение. Сокращение калорий, по всей видимости, снижает уровень нежелательных сахар-повреждающих протеинов, называемых Advanced Glycosilation End-Products (AGE). В следующей части нашего интервью я бы хотел поговорить с Вами о том, как AGE и окисленные протеины вписываются в общую картину повреждающего действия свободных радикалов.

Спасибо, д-р Харман.

* * *

 

Часть II. Борьба с калориями, свободные радикалы и новые исследования

Продолжение интервью Ричарда Пассватера с Дэнхемом Харманом — ученым, который в 1954 году впервые высказал идею о том, что в организме могут протекать реакции с образованием свободных радикалов, и что эти реакции лежат в основе многих патологических процессов. За сорок лет был накоплен богатейший экспериментальный материал, и гипотеза Хармана превратилась в научно-обоснованную теорию. Несмотря на почтенный возраст, д-р Харман до сих пор работает с необыкновенным энтузиазмом. Сегодня он рассказывает о своей научной и общественной деятельности, а также о перспективах развития современной науки.

Пассватер: Д-р Харман, Вы уже говорили о том, что расход кислорода в митохондриях напрямую связан с количеством потребляемой пищи — чем меньше калорий поступает в организм, тем меньше кислородная нагрузка на митохондрии. В экспериментах на животных уже показано, что снижение на 30% количества калорий при обязательном наличии необходимых микроэлементов тормозит процесс старения. В последнее время ученые объясняют этот факт тем, что уменьшение калорий приводит к снижению уровня нежелательных протеинов, модифицированных сахарными остатками — Advanced Glycosylation End-products (AGE)*.

(*К сожалению, в русском языке отсутсвует устойчивый термин, обозначающий эти продукты. Дословный перевод с английского звучит достаточно неуклюже — “конечные продукты продвинутого гликозилирования”. Поэтому мы будем использовать аббревиатуру, которая встречается в мировой литературе — AGE. — Прим. ред.)

Харман: Это действительно так. AGE образуются в ходе реакции Мэйларда (Maillard reaction). Интерес к вредному действию глюкозы при диабете привлек внимание к этой реакции, и сейчас она активно исследуется. AGE опасны тем, что способны накапливаться в тканях и нарушать различные физиологические процессы. Кроме того, они могут принимать участие в процессах перекисного окисления.

Пассватер: В первой части нашей беседы Вы сказали, что снижение количества потребляемой пищи приводит к тому, что нагрузка на митохондрии падает, и они начинают потреблять меньше кислорода.

Харман: Еще в середине 30-х годов было доказано, что уменьшение потребляемых калорий продлевает как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни, а также снижает вероятность заболевания. Я считаю, что это происходит в результате того, что выработка свободных радикалов уменьшается благодаря снижению потребления кислорода. Гликозилирование в данном случае может играть меньшую роль: ведь когда в организм поступает меньше калорий, уровень глюкозы также снижается.

Пассватер: В журнале Age (1992; 15:34) Evans иMeyer опубликовали данные о том, что пиколинат хрома увеличивает как среднюю, и максимальную продолжительность жизни мышей. Вероятно, это происходит потому, что пиколинат хрома усиливает действие инсулина и помогает предотвратить нежелательное гликозилирование.

Харман: Это очень интересный эксперимент. Я думаю, что он должен быть повторен на большем количестве подопытных мышей.

Пассватер: Как Вы думаете, быть может, в борьбе против образования AGE имеет смысл повлиять сразу на оба процесса — (1) уменьшить активность окислительных реакций путем предотвращения образования свободных радикалов и (2) понизить уровень глюкозы и тем самым затормозить формирование обратимых предшественников AGE?

Харман: Мне кажется, такой комплексный подход может помочь. Ведь только на первый взгляд эти два процесса независимы друг от друга. В конечном счете, оба они приводят к накоплению AGE.

Другая сфера интересов ученых в настоящее время — это действие депренила, вещества, использующегося при лечении болезни Паркинсона. Было показано, что депренил увеличивает среднюю продолжительность жизни лабораторных крыс.

Пассватер: Депренил предотвращает образование свободных радикалов?

Харман: Я думаю, что он работает как антиоксидант.

Пассватер: В 1963 году в журнале Circulation Вы написали, что медь может иметь отношение к развитию коронарного атеросклероза. Медь и железотолько сейчас привлекли пристальное внимание ученых, занимающихся сердечными болезнями.

Харман: Медь очень интересна. Это прекрасный катализатор реакции между липидами и кислородом. Наши исследования на животных позволяют предположить, но не адекватно доказать, что избыток меди в пище увеличивает вероятность развития атеросклероза. Это подтверждают и статистические данные, собранные по американским клиникам. Но все же неопровержимых доказательств у нас пока нет. В настоящее время ведутся эксперименты на изолированных липопротеинах плазмы крови, и уже показано, что их подвижность меняется при окислении.

Пассватер: Многие люди до сих пор даже и не слышали о липопротеинах.

Харман: Одни из первых исследований липопротеинов плазмы и атеросклероза были проведены Джоном Гофманом (John Gofman) и его группой в Доннеровской лаборатории медицинской физики в Калифорнийском университете в Беркли. Я принимал участие в этих экспериментах с 1954–1958 годах, когда я там работал. Изучение меди, о котором Вы говорили, начались после моей работы, опубликованной в Journal of Gerontology и называющейся “Atherosclerosis: A hypothesis concerning theinitiating steps on pathogenesis” (“Атеросклероз: гипотеза, касающаяся первых стадий патогенеза”).

Пассватер: Это очень интересная тема, и мы обязательно о ней расскажем. А теперь давайте вернемся к меди.

Харман: Я сам провел ряд экспериментов с медью. Некоторые из них были опубликованы как тезисы лекций. В одном эксперименте мы сравнивали уровень меди у мужчин, перенесших инфаркт миокарда, и у здоровых доноров. Результаты были представлены к обсуждению в 1963 году на заседании Американской Ассоциации Сердца (AmericanHeart Association), а тезисы были опубликованы в журнале Circulation. Мы не стали публиковать полный текст статьи, поскольку повышенное содержание меди у мужчин, перенесших инфаркт, может быть и в результате ее “утечки” из поврежденного миокарда.

Пассватер: Медь нужна для нормальной работы супероксиддисмутазы (СОД) — одного из главных антиоксидантов нашего организма, который препятствует образованию свободных радикалов и, таким образом, защищает липопротеины от окисления и предотвращает последующее развитие атеросклероза. Так как Вы считаете, какое оптимальное количество меди должно поступать с пищей?

Харман: Нам необходима медь, равно как и железо, магний и т.д., вопрос в том, сколько. Если меди избыток, то могут начаться свободнорадикальные реакции.

Пассватер: Вы считаете, что уровень меди в плазме зависит только от количества меди в пище или есть факторы, которые могут этот уровень менять?

Харман: Таких факторов я не знаю. Большее количество меди связано с белком церулоплазмином. Немного меди связано с такими белками, как альбумин и гистидин, а также небольшими протеинами.

Пассватер: Над чем Вы сейчас работаете?

Харман: Над двумя вещами. Я пишу доклад по патогенезу болезни Альцгеймера. Эта болезнь может быть вызвана мутацией митохондриальной молекулы ДНК, причем возможно, что эта мутация происходит еще в утробном периоде — через 2-3 недели после зачатия. Мутация увеличивает скорость старения нейронов, с чем, собственно, и связана болезнь Альцгеймера.

Кроме того, я пытаюсь найти деньги для Американской Ассоциации Старения (American Aging Association). Я недавно сложил с себя полномочия Исполнительного директора этой ассоциации. Им стал д-р Артур Балин, он очень сильный и эрудированный ученый.

Теперь я возглавляю Главный Фонд исследований при ассоциации. Мы хотим собрать 5 миллионов долларов и вложить их в трастовый фонд. Проценты, которые будут начислены, пойдут на поддержку ученых, занимающихся фундаментальными исследованиями процесса старения. Это вынужденный шаг, поскольку в ассоциации не так много членов и их взносов явно не хватает.

К сожалению, добыча денег отнимает много времени. Но это важно, и я надеюсь, что многие понимают необходимость проведения подобных исследований.

Пассватер: Быть может, если бы много лет назад Ассоциация Старения поддержала бы Вас и Ваши исследования, мы были бы сейчас моложе и здоровее. Я являюсь членом Ассоциации с 1970 года, с момента ее организации. Я, как и многие другие ученые, получал гонорары за публикации статей в Journal of the American Aging Association и за выступления на ежегодных научных сессиях. Могу сказать, для молодых ученых это имело большое значение.

Как могут наши читатели помочь ассоциации?

Харман: Пожертвования и членские взносы, пожалуйста, высылайте по адресу:

Dept. MEM-WF

American Aging Association

2129 Providence Avenue

Chester, PA 19013

Членские взносы составляют $35 в год. Члены получают AGE NEWS четыре раза в год. Для членов предусмотрена льготная годовая подписка на журнал Age — $25 (для всех остальных $35).

Пассватер: Американская Ассоциация Старения уже проделала огромную работу. Я уверен, что если вы получите требуемые деньги, то сделаете еще больше. Вы добились всего, что задумали в 1970 году?

Харман: Я был членом маленькой группы, которая организовала ассоциацию. Ассоциация была создана потому, что возникла необходимость в проведении фундаментальных биомедицинских исследований процессов старения. Ассоциация дала толчок этим исследованиям, и теперь во всем мире много ученых занимается этой проблемой.

Мы проводим ежегодные встречи, где ученые могут встретиться друг с другом, обменяться опытом. Эти встречи широко освещаются в прессе. На них вручается несколько наград — За выдающиеся достижения, За интересные исследования, За лучшую журналистскую публикацию.

Для того, чтобы более эффективно применять накопленные знания на практике, ассоциация спонсировала образование Американского колледжа клинической геронтологии в 1986 году.

В 1985 году по инициативе и финансовой поддержке Американской Ассоциации Старения возникла Международная Ассоциация Биомедицинской Геронтологии, цель которой — помочь общению ученых всего мира, проводящих фундаментальные исследования процесса старения. В 1995 году, в августе, в Токио состоялся VI Конгресс этой ассоциации.

Пассватер: Нет смысла проводить исследования, если они закрыты от широкой публики и от тех, кто непосредственно может внедрять их в жизнь — от врачей. Вы были отцом теории, Вы развили и обосновали ее практически, привлекли к ней внимание общественности, заставили поверить в нее миллионы людей, стояли у истоков создания Американской Ассоциации Старения, а теперь занимаетесь финансированием Фонда, призванного помочь исследованиям. Я надеюсь, люди этого не забудут.

Харман: А я надеюсь на то, что они поддержат наш Фонд. Очень трудно убедить людей в том, что инфаркт или рак в большинстве случаев — вторичные заболевания, происходящие в результате процесса старения, и если мы затормозим процесс накопления дефектов, который нас убивает, то сможем продлить нормальную жизнь. К сожалению, финансирование увеличивается медленно — сейчас у нас около 25 миллионов долларов, что очень мало по сравнению с миллиардами, затрачиваемыми на изучение уже вторичных заболеваний.

Пассватер: В 1970 или 1971 году Вы предположили, что антиоксиданты могут добавить еще лет 15 нормальной жизни. Вы до сих пор придерживаетесь этой точки зрения?

Харман: Средняя продолжительность жизни итак уже увеличилась по сравнению с той, которая была 20 лет назад. Мы тогда работали с мышами, и было логично предположить, что если использовать антиоксиданты, возможно увеличение средней продолжительности жизни людей на примерно 15 лет. В США средняя продолжительность жизни сейчас 75 лет. Похоже, что антиоксиданты могут прибавить дополнительно лет 5–7.

Хочу еще добавить, что этому бы также способствовало, если люди ограничат потребление калорий.

Пассватер: Итак, 50 миллионов американцев принимают антиоксидантные пищевые добавки. Это в немалой степени способствовало тому, что средняя продолжительность жизни возросла. Многие люди уже внедрили исследования в практику. Число смертей от сердечных приступов также снизилось. Причин тому много, но наиболее важной является то, что многие американцы в течение последних 30 лет регулярно принимают антиоксиданты.

Ваше предположение подтвердилось. Но 30 лет назад, когда Вы его высказали, средняя продолжительность жизни была меньше, так что цифра 10–15 лет могла быть верной.

Харман: Да, в то время это могло быть правдой. Сегодня, однако, более вероятной выглядит цифра 5-7 лет. Но я все же верю, что и ее можно увеличить. Число исследований возрастает очень быстро, особенно с 1969 года, когда McCord и Fridovich открыли супероксиддисмутазу и когда фактически стало возможным затормозить биологические часы.

Пассватер: Сейчас мы научились доставлять антиоксиданты прямо в митохондрии и контролировать свободнорадикальные реакции. Мы также можем снизить число свободных радикалов, образующихся в митохондриях, потребляя меньше калорий и тем самым уменьшая кислородную нагрузку на митохондрии. Проблема в том, чтобы объяснить это людям.

Харман: Это уже общеобразовательная задача. Люди должны понять, что имеется менее калорийная пища, содержащая, однако, адекватное количество необходимых веществ. Например, существуют заменители жира.

Пассватер: Мы также может снизить образование AGE, уменьшая потребление пищи и получая оптимальное количество хрома. Исследования, которые проводятся в настоящее время, дают нам новые и сильные антиоксиданты. Если люди поддержат Американскую Ассоциацию Старения, мы ускорим исследования и улучшим жизнь большинства людей. Д-р Харман, какие пищевые добавки Вы принимаете?

Харман: Я принимаю 200 мг витамина Е ежедневно, 10 мг коэнзима Q-10 во время каждого приема пищи, 1 таблетку дрожжей, содержащую 50 мкг селена, дважды в день, а также одну мультивитаминную таблетку.

Есть еще кое-что, от чего зависит продолжительность жизни. Надо сохранять свой вес на нормальном уровне, не курить и не пить. Как видите, ничего нового. Все это было известно еще нашим предкам.

Пассватер: Вы, наверно, чувствуете себя счастливым, оглядываясь на пройденный путь, на то, что удалось сделать.

Харман: Я горд тем, насколько быстро происходит прогресс в нашем сознании и в понимании роли свободных радикалов в биологических системах. Наши исследования подтвердились на деле и уже позволили увеличить продолжительность активной жизни. Я приветствую Ваши усилия в просвещении людей по этому вопросу.

Пассватер: Д-р Харман, еще раз спасибо за интереснейший рассказ о Ваших исследованиях, которые помогли миллионам людей.